【景昱-神经科学专栏】| 丘脑底核脑深部刺激治疗对帕金森病非运动症状的影响队列研究

今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第十一期，由来自北京解放军309医院神经外科的梁晋川，第二军医大学长海医院神经外科的胡小吾、周晓平、陈剑春、郝斌、吴曦、陈鑫、刘建民与上海复旦大学华山医院PET中心的左传涛、吴平共同带来的《丘脑底核脑深部刺激治疗对帕金森病非运动症状的影响队列研究》，欢迎阅读。

【景昱-神经科学专栏】往期回顾

作者简介

胡小吾，教授，1986年毕业于第二军医大学。1991年起在第二军医大学附属长海医院（上海）神经外科工作。现任第二军医大学帕金森病专病诊治中心负责人，第二军医大学附属长海医院神经外科主任医师、教授，硕士生导师。中华医学会上海市立体定向和功能神经外科学组副组长，中华医学会立体定向和功能神经外科学术委员会委员，中国医师学会立体定向和功能神经外科学术委员会委员，中国医师学会神经调控专业学术委员会委员，世界立体定向和功能神经外科学会会员，国家自然科学基金项目评议人。

长期工作在临床一线，临床经验丰富，具有良好手术技能，完成大量中枢神经系统肿瘤手术和脑外伤手术，取得满意临床效果。专业特长为立体定向功能神经外科，擅长立体定向功能神经外科，在帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍等疾病脑深部电刺激术（脑起搏器）和毁损术治疗方面具有较高造诣，为此项技术在国内推广作出重要贡献。在国内外杂志发表论著70余篇，获得多项国家自然基金面上项目和上海市科委重点科研基金资助，荣获上海市和军队多项科技进步二等奖获，荣立个人三等功1次。

出诊时间：星期四  全天

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)症状可分为运动症状和非运动症状（non-motor symptoms, NMS），前者对多巴胺制剂疗效明显，而后者对多巴胺制剂无明显疗效，多巴胺制剂还常常引起体位性低血压、幻觉、失眠等副作用，加重NMS症状^[1]。因此，与运动症状相比，NMS可能对生活质量影响更为严重，所以越来越被重视^[2]。国内外研究表明（subthalamic nucleus, STN）脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）可明显改善PD运动症状，但对NMS影响的报道不多，为此本研究评估STN-DBS治疗对NMS的效果。

资料与方法

1. 一般资料

2011年2月～2011年8月，连续的29例PD患者在第二军医大学长海医院神经外科接受STN-DBS治疗，并于术后6个月进行随访评估。其中男性17例，女性10例；年龄56～80岁，平均62.8±5.6岁；术前病程4～23年，平均9.4±3.8年；术前H&Y分期：2～4期，中位数3期；单侧手术6例（左侧1例，右侧5例，2例既往有右侧苍白球毁损术），双侧21例。所有患者术前均服用抗PD药物。手术方法同作者以往报道^[3]，共植入电极（Meditronic 3389）51根。术后一般在4周左右开机程控，并适当调整PD药物。

2. 量表评估和抗PD药量统计

术前1周和术后6个月进行以下量表评估：统一帕金森病评定量表(unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS) II、III、IV部分；非运动症状问卷（Non-motor symptoms questionnaire, NMSquest）量表^[4]；PDQ-39（the 39-item Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39）量表；匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)；便秘问卷量表。同时计算每日等效左旋多巴剂量(daily levodopa equivalent dose,LED)^[5]。

3. 计学方法

连续变量资料以 表示。符合正态分布的连续计量数据采取配对Student-t检验，不符合正态分布的计数或计量数据采取Wilcoxon符号秩检验。所有统计分析软件为SPSS 15.0，P <0.05为有显著统计学差异。以术后各量表得分的变化做应变量，以可能的影响因素的评估结果做自变量，通过多元线性回归或Logestic回归（逐步法）寻找影响因素。

结   果

27例患者完成术后多量表的临床随访。

1. UPDRS评分 

药物“关”期，术后6个月UPDRS II、III、IV部分的改善率分别为44.8%、55.6%和 58.8%。

2. NMSquest

术前和术后6个月NMS数量平均分别为14.5±4.3（8~23）个和11.9±4.3（3~25）个，有显著的统计学差异（P<0.001）。术后半年改善率最高的前五项NMS症状依次是疼痛（72.7%）、入睡困难（55%）、相信幻觉（50%）、幻听幻视（50%）和跌倒（45.5%）；改善率最低甚至加重的前五项NMS症状依次是体重改变（-125%）、吞咽困难（-25%）、规律夜尿（-25%）、嗅觉减退（-18.2%）、流涎（-16.7%）。除此五项外，其他症状均无明显加重。NMSquest变化情况列为应变量进行多元线性回归分析来发现NMS数量的变化和患者的性别、年龄、术前药物剂量、术后UPDRS III的改善率无统计学意义上的相关。

3. PDQ-39中6大类NMS

PDQ-39量表评分根据公式换算成PDQ-39 SI评分后列于下表1。其中，认知功能和身体不适症状的改善有显著的统计学差异。所有患者的性别、UPDRS II改善率、UPDRS III改善率列为自变量，PDQ-39 SI的差值和改善率分别列为应变量进行多元线性回归分析（逐步法），UPDRS III的改善率作为自变量进入方程，如下：Y_{PDQ-39 SI差值}=－10.36＋0.42X_{UPDRS-III改善率}，P=0.005，R²=0.274

表1. STN-DBS术前、术后PDQ-39 SI及改善率（n=27）

注：本表中数据采用Wilcoxon符号秩检验，*：P<0.05

4. 睡眠质量

术前和术后PSQI总分平均分别为35.0±8.5和28.0±7.5，二者相差有显著统计学差异（P<0.001）。术后睡眠质量好转22人，其中明显好转（好转率>30%）有8人，术后睡眠质量下降有5人。所有患者的睡眠时间均延长或无变化，无缩短的病例。术前每日平均睡眠时间为5.49±1.72h，术后为6.65±1.57h，二者相差有显著统计学差异（P<0.001）。详细的PSQI评估内容见表2。注：本表中数据采用Wilcoxon符号秩检验；*：P<0.05

所得回归方程分别为：

Y_P术后PSQI = 21.04＋0.43X_术前PSQI－0.14X_{UPDRS-III改善率}，P_术前PSQI = 0.006，P_{UPDRS-III改善率} = 0.034；R² = 0.514。

Y_{术后睡眠时间} = 2.80＋0.70X_{术前睡眠时间}，P < 0.001，R² = 0.590。

表2. STN-DBS术前、术后PSQI分类项目评分中位数（n=27）

注：本表采用Wilcoxon符号秩检验，*：P<0.05

5. 便秘情况

术前便秘评分平均为7.9±2.4，术后降低至5.7±2.6（P<0.001）。术前有24人主诉便秘，术后有18人。术前16人需服用抗便秘药物，术后有10人。便秘程度评分中位数由3降至2，每次大便间隔时间由平均2.3天降至2天。

Y_{便秘评分差值} =－2.4＋0.012 ，P < 0.001，R² = 0.481

6. 术后LED变化

术后27例患者的平均LED由术前的844.0±335.4mg，术后为533.0±233.6（P<0.001），降低幅度达36.8%。

讨   论

NMS在疾病中晚期对患者生活质量产生严重负面影响，甚至对某些晚期患者的影响要高于运动症状^[6]。但是在PD研究，尤其是外科治疗的研究中，主要以运动功能的改善作为主要评价内容，因此目前对于STN-DBS的NMS疗效仍有不同看法。国内宣武医院的结果显示DBS手术不能改善所有NMS症状，但可以减轻疼痛、感觉异常、失眠、多梦、不安腿、体重下降等症状^[7]。Witjas等^[8]报道了单侧STN-DBS可以显著改善感觉、认知和植物神经失调症状，对心理精神症状也有一定改善。该作者认为可以将NMS列为STN-DBS的适应证。

NMSquest包含大量的独立性问题，反映患者NMS症状的数量多少，是各种治疗对NMS效果最直接的体现。本研究NMSquest量表评估发现STN-DBS术后NMS的数量显著下降，说明对NMS有良好的疗效。从具体评估项目来看，入睡困难、疼痛、腿部不适、便秘和起立时头晕等症状改善最大，其中前三项的改善有显著的统计学差异。对其他一些植物神经失调症状（多汗、排便不尽、尿急等）、跌倒、焦虑、复视、幻觉等也有一定的作用。多数研究者也认为睡眠障碍、躯体不适感等症状可以在STN-DBS术后明显改善，但对植物神经症状、认知障碍等症状的改善情况有较大的分歧。本研究中术后明显加重的症状是体重改变（本组中均为体重增加）、吞咽困难、规律夜尿、嗅觉减退和流涎等，但均无显著统计学差异。

PDQ-39的17-39项六大类NMS的情况不仅能对于NMSquest的问题有很好的补充，而且每个问题根据发生频率有5级评定，并根据计算公式将每一部分的得分换算成标准分数，有较好的效度和信度^[9]。本研究发现，STN-DBS术后PDQ-39 SI较术前降低了12.8分，改善率达30.4%。除了运动能力和生活质量2大类症状外，身体不适症状和认知功能等症状也明显改善。多元线性回归分析发现手术前后PDQ-39 SI的差值和UPDRS-III的改善率有线性相关，运动症状改善所致的PDQ-39中运动能力和生活质量部分评分下降权重占27.4%。PDQ-39 SI中与运动相关的问题所占的权重约为25%，因此UPDRS-III的改善率可能仅说明了PDQ-39中的运动部分，而其余的非运动症状部分的改善可能与其他因素相关。

本研究通过PSQI评估发现患者术后睡眠质量明显提高，睡眠时间明显延长。同时还发现，STN-DBS术后睡眠质量的提高主要体现在入睡困难、早醒、疼痛等症状的改善，而对冷感觉、打鼾、噩梦等症状改善不明显。PD患者的睡眠障碍既有生理和心理因素，也有病理学基础和神经递质的改变，并且和疾病严重程度明显相关^[10]。根据Braak^[11]的理论，Leyws小体累及脑干觉醒中枢时即可引起睡眠障碍和日间思睡等。而且多数PD患者合并的抑郁症状也容易导致失眠。另外，PD患者脑内多巴胺、五羟色胺、γ-氨基丁酸等多种神经递质的改变也是睡眠障碍的重要原因。STN-DBS是否能通过改变脑内神经递质变化或神经网络活动来改善睡眠，这需要更多基础研究。本研究也提示入睡困难、早醒、疼痛等症状一般是由运动症状所致，可以通过运动症状的改善而缓解，因此这些NMS症状可以作为手术适应症之一。而感觉障碍、噩梦等神经功能紊乱所致的症状则难以通过DBS得到缓解。

便秘是有较明显改善的NMS症状。本研究结果也显示术后便秘程度和抗便秘药药量均呈下降趋势，大便次数呈上升趋势。最近的研究显示便秘等胃肠道症状和左旋多巴的服用有关^[12]，因此便秘的改善可能和患者LED减少有关。

参考文献

1. Chaudhuri KR,Healy DG,Schapira AH . Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management [J]. Lancet Neurol,2006,5(3):235~245.

2. Shulman LM. Understanding disability in Parkinson's disease[J]. Mov Disord,2010,25(Suppl 1):S131~135.

3. 梁晋川,周晓平,姜秀峰,等.戴立体定向仪磁共振复查在帕金森病丘脑底核脑深部刺激术中的意义[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2011,24(3): 135~137.

4. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira A, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease: the NMSquest study[J]. Mov Disord,2006,21(7):916~923.

5. Tomlinson CL, Stowe R, Patel S, et al. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease[J]. Mov Disord,2010, 25(15):2649~2653.

6. Hely MA, Reid WG, Adena MA, et al. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years[J]. Mov Disord,2008,23(6):837~844.

7. 张宇清,李勇杰,李建宇,等.脑深部电刺激对帕金森病非运动症状的疗效（附102例病例分析）[J].中华神经外科杂志,2009,3(2):245~247.

8. Witjas T,Kaphan E,Regis J,et al. Effects of chronic subthalamic stimulation on nonmotor fluctuations in Parkinson's disease [J]. Mov Disord,2007,22(12): 1729~1734.

9. Luo W,Gui XH,Wang B, et al. Validity and reliability testing of the Chinese (mainland) version of the 39-item Parkinson's Disease Questionnaire ( PDQ-39) [J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2010,11(7): 531~538.

10. Olanow CW,Stern MB,Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009)[J]. Neurology. 2009, 72(21Suppl. 4): S1~S136.

11. Braak H,Ghebremedhin E,Rub U, et al. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology[J]. Cell Tissue Res, 2004,318(1):121~134.

12. Stowe R,Ives N,Clarke CE,et al. Meta-analysis of the comparative efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa in later Parkinson's disease [J]. Mov Disord, 26(4), 587~598.

【景昱-神经科学专栏】往期回顾